Гепатиты жданов

Гепатиты жданов

На правах руг

РЯЗАНОВ Алексей Николаевич

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ

14.01.09 - инфекционные болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ИЮЛ ?010

Санкт-Петербург - 20) О

004608829

Работа выполнена в ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства Обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор ЖДАНОВ Константин Валерьевич доктор фармацевтических наук РУДАКОВА Алла Всеволодовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор АНТОНОВА Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор КРАУЗ Владислав Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию .

Защита диссертации состоится «.'ЪО » ^^ 2010 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.01 при ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ

Автореферат разослан €4 » ^ р 2010

года

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор ПОНОМАРЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Актуальность проблемы хронического гепатита С обусловлена относительно высоким уровнем заболеваемости, широким распространением HCV-инфекции и значительными затратами на лечебно-диагностический процесс. (Оиищенко Г.Г., 2002; Никитин И.Г., 2003; Alberti A. et al., 1999; Friedman S.L., 2003; Hadziyannis S.J., 2000; Hoofnagle J.H., 2002). В России только в период с 2000 по 2003 гг. зарегистрированы более 1,1 млн. больных ХГВ и ХГС. Несмотря на постепенное снижение количества впервые зарегистрированных случаев гепатита С в течение последних 5 лет, общее число больных значительно превышает 2 млн. (Жданов К.В., 2.009; Шахгильдян И. В., 2005; Росстат, 2005, 2008).

В связи с отсутствием средств специфической профилактики в условиях широкой распространенности HCV-инфекции сохраняется высокая частота выявления ХГС у военнослужащих, что делает эту проблему актуальной для медицинской службы ВС РФ (Воробец В.Г., 2002; Гусев Д.А., 2006).

Естественное течение заболевания приводит, по различным оценкам, к формированию цирроза печени в 50 - 60% случаев в течение 20 - 30 лет (Левинтон Б.Н., 2002; Некрасов H.H., 2002; Гусев Д.А., 2006; Игнатова Т.М., 2002; Afdhal N.H., 2004; Ghany M.G., 2003; Poynard Т., 1997; Shepherd J., 2004). Важной особенностью ХГС является отсроченное (до 20 лет) возрастание темпов прогрессирования заболевания с быстрым развитием терминальных стадий (Poynard Т., 2001).

Современные схемы противовирусной терапии признаны достаточно эффективным средством предотвращения прогрессирования ХГС. Комбинированная терапия ИФН-а или ПИФН-а и рибавирином позволяет достичь стабильной ремиссии у 40 - 95% больных (Жданов К.В., 2009; Davis G.L., 1998; Fried M.W.,2002; Hadziyannis S.J., 2004; Manns M.P., 2002). Столь значительная вариабельность результатов обусловлена различиями в исходных когортах больных, дизайне исследований, режимах проводимой терапии.

В России на сегодняшний день опубликованы результаты относительно небольшого числа исследований, посвященных оценке эффективности противовирусной терапии ХГС (Блохина Н.П., 2002; Васенко В.И., 2003; Жданов К.В., 2009; Ивашкин В.Т., 2007; Крель. П.Е., 2002). По сравнению с зарубежными, отечественные исследования включали в себя меньшее количество больных. и отличались менее строгим дизайном. Также не проводилась,- оценка клинической эффективности современных схем противовирусной терапии у военнослужащих.

Высокая стоимость лечения требует взвешенного подхода к выбору оптимальной тактики с учетом экономических показателей, поскольку наиболее эффективная схема противовирусной терапии с использованием ПИФН-а по своей стоимости в 3-4 раза превышает стоимость стандартного интерферона (Лобзин Ю.В., 2005; Buti М„ 2003; Ishida Н„ 2004; Kim W.R., 2002).

Усложняет задачу и необходимость оценки долгосрочных результатов лечения, темпов прогрессирования заболевания и объемов медицинской помощи в течение всей жизни больного. В связи с этим необходимо проведение

фармакоэкономического анализа с учетом перечисленных показателей (Рудакова A.B., 2004; Хвещук П.Ф., 2002).

Серьезной проблемой при проведении фармакоэкономического анализа в условиях системы медицинского обеспечения ВС РФ является отсутствие систематизированных данных об объемах медицинской помощи больным на разных стадиях HCV-инфекции и ее стоимости, в связи с чем необходимо подробное -изучение современной тактики ведения отдельных состояний как на амбулаторном этапе, так и в стационаре, с определением структуры расходов и ее соответствия клинической ситуации.

Указанный круг вопросов и предопределил цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования. На основании данных фармакоэкономического анализа противовирусной терапии обосновать оптимальную тактику лечения военнослужащих с хроническим гепатитом С.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую эффективность схем комбинированной противовирусной терапии: «стандартный интерферон-а + рибавирин» и «пегилированный интерферон-а + рибавирин».

2. Проанализировать объемы медицинской помощи и величину затрат на ее оказание на различных стадиях HCV-инфекции в военных медицинских учреждениях.

3. Провести оценку фармакоэкономической эффективности современных схем противовирусной терапии у военнослужащих с хроническим гепатитом С.

4. Изучить факторы, оказывающие наибольшее влияние на фармакоэкономическую эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С

Научная новизна исследования. В результате сравнения клинической эффективности современных схем противовирусной терапии хронического гепатита у военнослужащих контрактной службы ВС РФ установлено, что комбинация стандартного интерферона-а и рибавирина обладает достаточно высокой эффективностью только при генотипах HCV 2 и 3.

Проанализированы экономические затраты при ведении больных, динамика стоимости.лечения на отдельных стадиях HCV-инфекции в условиях системы медицинского обеспечения ВС РФ. Показано, что прмрессирование ХГС приводит к постепенному, но значительному увеличению расходов на лечение пациентов, особенно при развитии декомпенсированного цирроза.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии ХГС в условиях системы медицинского обеспечения ВС РФ, изучено влияние клинических ' и экономических факторов на динамику фармакоэкономической эффективности терапии, с экономических позиций обоснована оптимальная тактика ведения больных ХГС.

Выявлено, что наибольшей фармакоэкономической эффективностью характеризуется проведение противовирусной терапии у больных ХГС. на стадии

выраженного фиброза при низкой репликативной активности, независимо от генотипа.

Практическая значимость. С экономических позиций обоснована тактика ведения больных на различных стадиях хронического гепатита С. Показано, что немедленная противовирусная терапия экономически целесообразна только при выявлении у военнослужащих с HCV- инфекцией выраженного фиброза (F3). На ранних стадиях (F0-2) тактика ведения больных может быть ограничена диспансерным динамическим наблюдением и проведением патогенетической терапии.

Установлено, что для повышения фармакоэкономической эффективности терапии в военных лечебных учреждениях пегилированный интерферон- а в сочетании с рибавирином целесообразно назначать только при генотипе HCV 1. При генотипах 2 и 3 оптимальным является применение стандартного ИФН-а в комбинации с рибавирином.

Личное участие автора в получении результатов. Автор осуществлял планирование исследования, проводил обследование и лечение больных в военных лечебных учреждениях, проводил анализ медицинской документации. На основе полученных данных и имеющейся математической модели автором лично разработан алгоритм и соответствующее программное обеспечение для расчета стоимости лечения больных, вероятной продолжительности жизни и оценки фармакоэкономической эффективности. Автором лично сформирована база данных, проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия пегилированным интерфероном-а в комбинации с рибавирином является клинически наиболее эффективной у больных ХГС вне зависимости от генотипа вируса, однако ее применение требует наибольших дополнительных затрат.

2. Терапия стандартным интерфероном-а в комбинации с рибавирином демонстрирует достаточно высокую клиническую эффективность только при лечении пациентов с генотипами HCV 2 и 3, и, с учетом относительно невысокой стоимости, является в данном случае наиболее целесообразной.

3. Наибольшее влияние на фармакоэкономическую эффективность противовирусной терапии ХГС в военных лечебных учреждениях оказывает ее стоимость, а также степень фиброза. При этом проведение противовирусной терапии наиболее целесообразно на стадии выраженного фиброза при условии выбора схемы противовирусной терапии (стандартный или пегилированный интерферон-а) в зависимости от генотипа HCV.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научную, учебную, лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005» (Санкт-Петербург, 2005); III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007). По материалам исследования

опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, реферируемом ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, указателя литературы, включающего 202 источника, в том числе 35 отечественных и 167 зарубежных. Текст содержит 25 таблиц, 8 формул и 23 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для выполнения поставленных задач были проведены оценка клинической эффективности используемых на сегодняшний день схем комбинированной ПВТ ХГС, изучение объемов медицинской помощи и затрат на ее оказание на отдельных стадиях НСУ-инфекции. Далее на основании полученных данных с использованием математического моделирования проводился расчет общей стоимости ведения больных с ХГС с учетом естественного течения заболевания и фармакоэкономический анализ противовирусной терапии.

Под наблюдением находились 324 пациента с хроническим гепатитом С. Диагноз был установлен на основании хлинико-биохимических, вирусологических и морфологических данных. Средний возраст составлял 33,3 ± 8,64 лет, доля мужчин составляла 68,5% (222 человека), из них 129 человек являлись военнослужащими Вооруженных Сил РФ. Все это позволило интерпретировать полученные результаты как характерные для военнослужащих, проходящих службу по контракту.

Все пациенты были распределены в две группы терапии. Группа I получала комбинированную терапию с использованием стандартного ИФН-а и рибавирина, группа 2 - комбинацию ПИФН-а и рибавирина. Длительность терапии определялась генотипом НСУ и составляла 48 недель при генотипе 1 и 24 недели при генотипах 2 и 3. Дозы рибавирина при генотипе 1 составляли 1000 - 1200 мг/сут., при генотипах 2 и 3 - 800 мг/сут.

В соответствии с поставленными задачами в ходе исследования оценивались показатели раннего и стойкого вирусологического ответа.

Необходимые для проведения фармакоэкономического анализа данные включали в себя стоимость противовирусной терапии и затраты на лечение осложнений НСУ-инфекции.

Стоимость противовирусной терапии рассчитывалась на основании референтных цен в программе дополнительного лекарственного обеспечения по состоянию на май 2009 года. Проводился расчет стоимости 24- и 48-недельного курса с использованием ИФН-а и ПИФН-а в стандартной дозировке в комбинации с рибавирином.

Общая стоимость ведения пациента на различных стадиях НСУ-инфекции складывалась из стоимости лечения больных в отдельных стадиях хронической НСУ-инфекции в течение жизни. В ходе исследования учитывались только прямые медицинские затраты.

Для расчета вероятности развития осложнений ХГС был применено математическое моделирование на основе опубликованной и валидиршшшой Марковской модели естественного течения HCV-инфекции по Bennett в модификации Krahn - Heatbcote (2004). В модели также была учтена средняя смертность от других причин (рис. I).

Оценка объемов медицинской помощи на амбулаторном этапе проводилась на основании консенсуса пяти экспертов - врачей -гастроэнтерологов и гепатологов, работающих в системе медицинского обеспечения ВС РФ. Достижение консенсуса проводилось по классической технике Дельфи с использованием формализованного опросника, содержащего вопросы о частоте и объемах клинических и лабораторно-инструментальных обследований, спектре применяемых препаратов, частоте, дозировке и продолжительности их назначения, а также о частоте госпитализаций пациентов на разных стадиях НСУ - инфекции.

Для оценки стоимости стационарного лечения на разных стадиях НСУ-инфекции был проведен анализ 135 карт стационарных проходивших лечение в 442 ОВКГ ЛенВО и 1586 ОВКГ МВО по поводу хронического гепатита, цирроза печени компенсированного и декомпенсированного с проявлениями портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии, печеночноклеточной недостаточности, гепатоцеляюлярной карциномы.

В дальнейшем на основании результатов математического моделирования и полученных величин расходов рассчитывались вероятная продолжительность жизни и вероятный объем затрат на ведение одного пациента в течение 20 лет при естественном течении заболевания.

Дисконтирование проводилось из расчета 5% в год для финансовых затрат и клинических преимуществ.

Для решения поставленных задач фармакоэкономический анализ проводился по методу "затраты - эффективность" с использованием показателей стоимости дополнительного года жизни (СДГ) и стоимости случая предотвращенного цирроза (СПЦ).

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе анализа клинической эффективности изучаемых схем противовирусной терапии (ПВТ) было установлено преимущество комбинации ПИФН-а и рибавирина вне зависимости от генотипа (р<0,001), пола и возраста больных (р<0,05) (табл. 1).

Таб. 1

Сравнение клинической эффективности ПВТ «ИФН-а 4- рибавирнп» и «ПИФН-а + рибявирни»

ИФН+рибавирин 1 ПИФН+рибавирин п = 169 1 п = 155

Частота стабильного вирусологического ответа, %

Генотип 1 34,6* 65,6*

Генотип 2 и 3 57,1* | 83,0*

* - р<0,01 при сравнении ИФН-а+Рибавирин с ПИФН-а Н3ибавирин

Для оценки перспектив ПВТ в различных подгруппах больных было изучено влияние факторов - основных предикторов высокой / низкой эффективности лечения - на частоту стабильного вирусологического ответа (СВО). В ходе исследования было установлено, что на эффективность обеих схем ПВТ не оказывает существенного влияния пол и возраст обследованных пациентов. Также не обнаружено зависимости частоты СВО от степени фиброза.

Среди факторов, ассоциированных с возбудителем, наибольшее значение имел генотип вируса. Генотип 1 являлся основным предиктором низкой эффективности лечения, что было полностью подтверждено в ходе исследования: частота СВО при использовании ИФН-а и рибавирина при генотипе 1 составила 34,6%, при 2 и 3 генотипах - 57,1% (р<0,001). Эффективность ГГИФН-ц в комбинации с рибавирином составила 65,6% при генотипе 1, и 83,0% при генотипе 2 и 3 (р<0,02). В группах больных с высокой репликативной активностью ПСУ отмечалось снижение эффективности обеих схем ПВТ, однако достоверных различий получено не было (р>0,05).

На основании полученных данных можно заключить, что современные схемы ПВТ, включающие в себя препараты стандартного и пегилированного ИФН-а и рибавирина, являются достаточно эффективным методом лечения ХГС. Их использование позволяет достичь стабильной ремиссии у большинства пациентов. Комбинация ПИФН-а и рибавирина является наиболее эффективной как при 1, так и 2 и 3 г'енотипах.

Изучение в ходе работы объемов медицинской помощи и затрат на ее оказание на'разных стадиях НСУ-инфекции позволило выявить доминирующие направления патогенетической терапии и сопоставить их с распределением расходов на отдельные ее элементы, а также оценить общую стоимость лечения (табл. 2, 3,4).

Было установлено, что на стадии хронического гепатита амбулаторная медикаментозная терапия проводилась 71 % больных. В большинстве случаев она сводилась к назначению курсов гелатопротекторов группы ЕРЬ, которые составляли 92,5% стоимости амбулаторной терапии. Госпитализация больных на стадии ХГС носила преимущественно диагностический характер и

проводилась в среднем 1 раз в 3 года. Стандартное обследование включало в себя исследование показателей периферической крови, биохимических показателей функции печеии, УЗИ и ФГДС, а медикаментозная терапия заключалась в назначении гепатопротекторов группы ЕРЬ, которые составляли основной объем затрат, и значительно реже - других препаратов.

Таб.2

Частота назначения лекарственных препаратов и их доля в стоимости

лекарственной терапии на амбулаторном этапе на разных стадиях ______НСУ-инфекиии____

Наименование ЛС (МИН) Частота назначения. % (М -т.) Доля затрат на лекарственную терапию, % (М±т,)

ХГС Компенсированный ЦГ Декомпен-ированный Ц1 ХГС Компенсированный ЦП Декомпенси-рованный ЦП

Эссеициальные фосфолипиды 71,8-1:7,2 54,0^7,5 36,0±8,1* 92,6 ± 13,2 37.5t5.63 4,4±1,66

УДХК 16-15,1 54,0±П,2* 95,2±3,8* 7,4 ± 1.6 37,0±5,47 34,3±4.05

Пропранолол 96,0±3,0 100 13,8±1.2 3,4±0,26

Адеметионин 20,2±3,2 81,0±6,0* 7,68±3,5 23,5±2.3

Спиронолактон 59,8±1 1,6 100,0* 4.1±1,8 7,3±1,0

Фуросемид 12,0±4,9 71,4±17.2* 0,01 ±0,005 0,07±0,02

Эналаприл 20,0±8,4 64,0±6,8* 0,2±0,08 0,5±0,16

Фамотидин 10,0±4,5 32,0±10,! 0,05±0,01 0,17±0,06

Пирацетам 16,0±4,0 56,0±8,12* 0,05±0.01 0,07±0,008

Омепразол 10±4,5 52,0*7.3 * 0,03±0,01 0,15±0,04

Калия/магния аспартат 6,0±4,0 63,8±11,9* 0,01±0,00 0,4±0,06

Лактулоза Пш)±10,7 12.8±3,1

Орнитин 62.0±8,6 12.7±1,6

Гидрохлортиазид 43,8±16,3 0.27±0,18

* - р<0,05 по сравнению с предыдущим показателем

Было установлено, что на стадии хронического гепатита амбулаторная медикаментозная терапия проводилась 71 % больных. В большинстве случаев она сводилась к назначению курсов гепатопротекторов группы ЕРЬ, которые составляли 92,5% стоимости амбулаторной терапии. Госпитализация больных на стадии ХГС нрсила преимущественно диагностический характер и проводилась в среднем 1 раз в 3 года. Стандартное обследование включало в себя исследование показателей периферической крови, биохимических показателей функции печени, УЗИ и ФГДС, а медикаментозная терапия заключалась в назначении гепатопротекторов группы ЕРЬ, которые составляли основной объем затрат, и значительно реже - других препаратов.

Прогрессирование заболевания с формированием компенсированного цирроза приводило к повышению терапевтической активности, увеличению числа госпитализаций до 1 в год и расширению спектра лекарственных средств с сопутствующим ростом суммарной стоимости лечения, стоимости лекарственной терапии и стоимости койко-дня по сравнению с хроническим гепатитом (р<0,05). Объемы обследований как на амбулаторном этапе, так и в

s

Таб.3

Частота назначения лекарственных препаратов и их доля в стоимости лекарственной терапии в стационаре на разных стадиях НСУ-инфекции

Наименование ЛС (МИН) Частота назначения, % (М±шх) Доля затрат на лекарственную терапию, % (М±ш,)

хгс Компенсированный ЦП Декомленси-рованный ЦП ХГС Компенсированный ЦП Декомпенси-рованный ЦП

Плазма донорская замороженная 5,2*3,6 42.3*5,0* 15,9*12,3 42,6*4,4

Альбумин 10% р-р 21.3±4,2 15,4±3,4

Эссенциальные фосфолипвды 76,5±10,6 57,9±11,7 55,7±5,1 77,9±10,1 25,9±8,3 7,3±1,1

Цефтриаксон 15,8*8,5 39.2*4,9* 9,56±4,8 6,6±1,47

Адеметионин 15,5±3,4 5,8-fcl ,45

Эритроцитарная масса 8,3*2,8 5,W,8

Эссенциальные фосфолипвды для в/в введения 10,9*2,8 11.9±3,6 20,0±7,1 4.3±1,1

Спиронолактон 47,4±11,7 76,3*4,3* 7,913,6 3,0±0,21

Орнитин гранулят 5,2*2,3 2,8±1,1

Лактулоза 5,3*3.6 21,6*4,2 0,9±0,8 2,7*0,8

Менадиона натрия бисульфит 5,3*3,6 24,7*4,4 0,1 ±0,07 0,86*0,21

Панкреатин 58,8*12,3 42,1 ±11.6 40,2*5,0 5,9*0,9 1,72±0,8 0,43*0,11

Фамотидин 11,8*8,0 31,6±10,3 19,6±4,0 1,65±0,1 8 2.0±1.7 0,4±,01

Фуросемид 26,3*10,3 46,4*5,1 0,3*0,1 0,4*0,1

УДХК 10,5*7,2 3,1*1,8 6,9*3,6 0,25*0,18

Калия/магния аспартат 17,0*3,2 0,2*0,04

Эналаприл 10,5±7,2 18,6*3,9 0,15±0,1 0,13*0.03

Инозин табл. 20 мг 11,8±8,0 36,8±11.3 50,5*5,1 0,14*0,0 3 0,3*0,1 0,11*0,05

Альгельдрат + Магния гидроокись 17,6*9,5 31,6±10.9 33,0*4,8 0,54*0,2 0,33*0,15 0,1 ±0,04

Омеиразол 11,8*8,0 10,5±7,2 13,4±3,5 1,03±0.б 0,37*0,17 0,08*0,015

Пропранолол 15,8±8,6 15,5±3,7 0,6±0,01 0,07±0,18

Силибинин 5,3*3,6 5,2*2,3 0,1±0,08 0,03*0.015

Пирацетам 10,5±7,2 5,2*2,3 0,09±0,06 0,01*0,006

Адеметионин 5,9*1,8, 10,5±7,2 13,7*6,2 6,8*3,4

* - р<0,05 по сравнению с предыдущим показателем

стационаре не отличались от таковых при хроническом гепатите, за исключением более частого определения показателей белково-синтетической функции печени (р<0,05) при циррозе. Как на амбулаторном этапе, так и в

стационаре наибольшее терапевтическое значение в данной группе приобретали препараты, направленные на коррекцию явлений портальной гипертензии - р-блокаторы и калийсберегающие диуретики. Как и при хроническом гепатите, большинство больных получали гепатопротекторы (ЕРЬ) и УДХК.

Изучение перечня применяемых препаратов при декомпенсации ЦП показало, что в объеме амбулаторных назначений доминировали диуретики. В отличие от предыдущих стадий, большее число больных получало комбинированную диуретическую терапию с использованием 2-3 препаратов, в 63,8% случаев на фоне приема препаратов калия. Также большинство больных получало (3-блокаторы и иАПФ. Тем не менее, основная часть затрат на лекарственную терапию приходилась на УДХК, препараты для коррекции печеночно-клеточной недостаточности и печеночной энцефалопатии. В отличие от предыдущих стадий, ЕРЬ назначались реже - 36,0% (р<0,05), и составляли 4,4% от суммарных затрат. Средняя стоимость лекарственной терапии на амбулаторном этапе возрастала в 7,9 раза (р<0,05) по сравнению с предыдущей стадией.

На стационарном этапе при декомпенсации ЦП наблюдалось расширение и увеличение кратности лабораторных исследований. В наибольшей степени увеличивался объем лабораторных и инструментальных исследований при ЦП, осложненном кровотечением, преимущественно за счет общих анализов крови, биохимических исследований с определением показателей гемостаза, частым выполнением ФГДС.

При декомпенсации ЦП наблюдалось расширение спектра используемых ЛС за счет препаратов альбумина, орнитина, гемотрансфузий, достоверным (р<0,05) увеличением частоты назначения препаратов донорской плазмы, гемостатических средств, антибиотиков, комбинированной диуретической терапии. При этом происходило перераспределение затрат в пользу препаратов плазмы, альбумина, стоимость которых составляла в среднем 58,0% от общей стоимости терапии. Стоит отметить, что объемы и стоимость проводимой медикаментозной терапии при декомпенсированном ЦП существенно варьировали в зависимости от синдрома, определяющего тяжесть состояния.

Наиболее дорогостоящим являлось ведение больных с желудочно-кишечными кровотечениями. В данном случае доминировали затраты на препараты донорской крови, плазмы, альбумина, которые назначались большинству больных, чаще, чем в других группах (р<0,05). Достоверно чаще, чем в других группах, назначались орнитин и [3-блокаторы (р<0,05), что может быть обусловлено наличием у больных выраженной ПЭ и асцита, которые наряду с ЖКК могут существенно ухудшать состояние больных, но реже являющихся причинами смерти.

Преобладание отечно-асцитпческого синдрома приводило к достоверному увеличению частоты назначения калийсберегающих диуретиков (85,5%, р<0,05) по сравнению с предыдущей группой больных. Тем не менее основную группу затрат, как и при ЖКК, составляли препараты донорской плазмы, альбумина, а также ЕРЬ, антибиотики, адеметионин и орнитин.

Терапия ПЭ в отсутствие отечно-асцитического и геморрагического синдромов характеризовалась наименьшей частотой использования препаратов

плазмы и альбумина по сравнению с предыдущими группами больных, различия недостоверны (р>0,05). Также не было установлено статистически значимых различий в частоте назначения препаратов для коррекции ПЭ, в частности, лактулозы и адеметионина.

Таким образом, ведение больных с осложнениями НСУ-инфекции требовало расходов, значительно возрастающих по мере прогрессирования заболевания (табл. 3).

Наиболее дорогостоящим являлось лечение декомпенсированпого ЦП, стоимость которого в 4,7 раз выше, чем стоимость лечения компенсированного ЦП и в 21 раз выше, чем годовая стоимость ведения больного с ХГС (р<0,01). При декомпенсации ЦП наблюдалось увеличение расходов на амбулаторное лечение (р<0,01), в связи с чем доля его в общей стоимости ведения больных увеличилась почти в 2 раза по сравнению с предыдущей стадией и составила 40,56%. Наибольшими затратами характеризовался стационарный этан лечения больных декомпенсированным ЦП, что обусловлено значительным возрастанием как числа ежегодных госпитализаций, так и их стоимости. В отличие от предыдущих стадий, при декомпенсированном ЦП доля медикаментозной терапии достоверно увеличивалась и составляла 40,8% от общей стоимости госпитализации (р<0,05). Также существенно возрастала стоимость койко-дня (р<0,05).

Таб.4

Сравнительный анализ затрат на ведение больных

на различных стадиях НСУ-иж секции

Хронический гепатит ЦП компенсированный ЦП с явлениями декомпенсации

Средняя годовая стоимость амбулаторного лечения, руб. 1184,7*321,2 3670,4*264.4* 29056*3498.9* *

Средняя частота госпитализаций в год 0,3 1,0* 2,8*

Средняя продолжительность госпитализации, сут. 18,9*1.8 20.5*2,2 22,4*2,2

С.'редняя продолжительность госпитализации в ОРИТ. сут. - - 0,76*0,3

Средняя стоимость содержания в стационаре, руб. 6608,8*632,3 7184,2*768,5 8995.8*823.9

Средняя стоимость медикаментозной терапии п стационаре, на 1 госпитализацию, руб. 701,4*157,9 1335,8*249,3* 6210,6*844,0**

Доля медикаментозной терапии в затратах на стационарное лечение 9,59% 15,68% 40.8%**

Средняя стоимость койко-дня, руб. 386,8*52,4 421,7*49,6 678,86*90,1*

Средняя стоимость госпитализации, руб. 7310,3*274,1 8517,8*1017,2* 15206,4*1683,9*<

Стоимость ведения больного в течение года, руб. 3375,6*595,4 5188,2*1282,2 71633,9*5182,9*'

* - р<0,05 по сравнению с аналогичным показателем при хроническом гепатите, ** - р<0,0! по сравнению с аналогичным показателем при компенсированном циррозе

Полученные таким образом результаты стали основой для проведения фармакоэкономического анализа.

При общей оценке экономических характеристик изучаемых схем ПВТ установлено, что наименьшей стоимостью дополнительного года жизни характеризуется схема «ИФН-а + рибавирин» (рис. 2). Ее использование

позволило увеличить продолжительность жизни больных в среднем всего на 0,15 года при генотипе 1 и на 0,24 года при генотипах HCV 2 и 3, что по сравнению с отсутствием Г1ВТ требует дополнительных затрат в объеме 2 694 тыс. руб. и 536 тыс. руб. на 1 дополнительный год жизни соответственно. Курс лечения ПИФН-« в комбинации с рибавирином увеличивал продолжительность жизни в среднем на 0,28 и 0,35 лет при 1 и 2, 3 генотипах соответственно. При этом стоимость дополнительного года жизни по сравнению с отсутствием лечения составила соответвтенно 3646 тыс. руб. и 1206 тыс. руб. Таким образом, с клинических позиций схема «ПИФН-а + рибавирин» остается предпочтительной, однако требует дополнительных затрат по сравнению со стандартным ИФН-а в объеме 4 708 тыс. руб. на 1 дополнительный год жизни при генотипе 1 и 2 686 тыс. руб. при генотипах 2 и 3.

6000

4000

2000

4708

2694 3646 Ж

ЩЯЙ

*ГЯ

р|| -

• Щ

2686

536 1206 ■

1 1

Генотип 1 Генотип "не 1"

□ ИФН-альфа + рибавирин У8 отсутствие ПВТ В ПИФН-альфа + рибавирин У8 отсутствие ПВТ ■ ПИФН-альфа + рибавирин У8 ИФН-альфа + рибавирин Рис. 2, Стоимость дополнительного года жизни при проведении противовирусной терапии ХГС с использованием стандартного и пегилированного ИФН-о. при 1 и 2 и Згенотипах НСУ, тыс. рублей

Далее был проведен анализ чувствительности показателя СДГ к изменениям различных клинических и экономических переменных. Было установлено, что возраст больных, стоимость лечения осложнений ХГС и уровень репликативной, активности НСУ оказывали несущественное влияние на СДГ. Напротив, наибольшее влияние оказали стоимость ПВТ и степень фиброза (рис. 3).

Установлено, что при лечении больных с генотипом НСУ 1 уменьшение стоимости ИФН-а и рибавирина на 50% приводило к уменьшению стоимости СДГ на 56,1%, в то время как увеличение стоимости на 100% увеличило СДГ на 1 12%. Изменение стоимости ПИФН-а и рибавирина привело к более существенному изменению СДГцифк-о уй ифн-ц- при уменьшении стоимости ПИФН-а на 50% СДГ уменьшилась на 79,08%, при увеличении стоимости на 100% СДГ увеличилась на 158,16% (рис. 4).

Хорошо известно, что наибольший интерес представляет степень фиброза как показатель, достоверно отражающий стадию заболевания, и, как следствие, определяющий дальнейший прогноз. Действительно, несмотря на то, что этот показатель не оказал существенного влияния на частоту СВО,

фармакоэкономическая эффективность обеих схем значительно отличалась на ранних (ТО-2) и продвинутых (РЗ) стадиях ХГС. Показано, что лечение больных

СтоимостьПВТ (-50% +100%) Степень фиброза (Ю Р0-2) Репчнкатившя активность (шгзкая высокая) Стоимость лечения осложнений (+100° о -> -50%) Вочряст (20-29 -:> 40-49)

о :ооо 4ооп бооо

Рис. 3 Динамика СДГ при изменении основных клинических и экономических характеристик ПВТ при использовании ИФН-а и рибавнрина в лечении больных с генотипом 1 по сравнению с отсутствием ПВТ, тыс.руб.

Стоимость ПВТ (-50% -> +100%) Степень фиброза (РЗ -> Р0-2) Репликативная активность (высокая -> низкая) Возраст (20-29-> 40-49) Стоимость лечения осложнений (+100% -> -50%)

0 3000 6000 9000 12000

Рис. 4. Динамика СДГ при изменении основных клинических и экономических характеристик ПВТ при использовании ПИФН-а в лечении больных с генотипом 1 по сравнению со схемой «ИФН-а + рнбявирлн», тыс.руб.

На стадиях РО-2 повышало СДГ ИФ,|.Ц ув в« лечения на 51,41%, СДГцифп-« ух ифн-«~ на 59,47%. В свою очередь, проведение ПВТ больным с продвинутыми стадиями являлось более выгодным: СДГ ифм-« уэ б» лечен«« уменьшается на 77,95%, СДГциФН-а ИФН-а - на 78,67%. Причиной таких изменений явилось повышение значимости' каждого случая СВО на продвинутых стадиях ХГС. Проведение ПВТ больным на ранних стадиях, с учетом прогноза естественного течения и средних темпов развития осложнений ХГС, в большей степени затронуло ту часть больных, у которых в течение ожидаемого времени цирроз не разовьется, вследствие чего при повышении общих затрат на лечение суммарный эффект останется невысоким. И наоборот, при проведении ПВТ на продвинутых стадиях лечение получили в основном те, у кого вероятность развития цирроза наиболее высока, что при равной частоте. СВО увеличило количество случаев предотвращенного прогрессирования заболевания. Действительно, терапия

! ■

ИФН-а на стадии РЗ позволило предотвратить развитие цирроза у 16,8% больных, в то время как на более ранних стадиях - 3,9%. Аналогичные результаты наблюдались и при использовании ПИФН-а: при лечении на ранних стадиях предотвратить развитие цирроза возможно у 7,7%, на стадии ЯЗ - у 33%.

Терапия при 2 и 3 генотипах НСУ более эффективна вне зависимости от схемы лечения, при этом стоимость ее в 2 раза меньше, чем при генотипе I. В связи с этим абсолютные показатели СДГ значительно отличаются. Тем не менее, влияние изученных клинических и экономических переменных на фармакоэкономическую эффективность во многом соответствовало таковому при генотипе 1.

Стоимость лечения осложнений ХГС при генотипах 2 и 3 оказывало большее, чем при генотипе 1, влияние на фармакоэкономическую эффективность обеих схем. На фоне уменьшения стоимости ПВТ за счет уменьшения ее продолжительности затраты на лечение осложнений вносили более существенный вклад в стоимость ведения больных в течение жизни, и, как следствие, могли в большей степени изменять СДГ. Так, при уменьшении стоимости лечения осложнений на 50% СДГ ион-« б« лечения увеличивалась на 30,6%, СДГрнФн-о ифн-0 - на 6,11%. При увеличении стоимости лечения на 100% СДГ уменьшается на 61Д1 % и 12,21% соответственно.

Степень фиброза при генотипах 2 и 3 также оказывала значительное влияние на фармакоэкономическую эффективность ПВТ. и механизм этого влияния идентичен таковому при генотипе 1. При лечении больных на стадии ГО-2 СДГ ИФН-а Б« лпаш. увеличивается на 88,9%, СДГицфн-с у.ч ифн-« - на 81,12%; при лечении на стадии РЗ - уменьшается на 83,68% и 51,75% соответственно.

Стоимость ПВТ при 2 и 3 генотипах в наибольшей степени влияет на фармакоэкономическую эффективность. Уменьшение стоимости ПВТ на 50% приводило К снижению СДГ цфН.а V;, [>„ ясени« на 80,6%, СДГ(ШфИ-а УХ ИФН-а - на 82,96%. С другой стороны, удвоение стоимости ПВТ увеличивает СДГ на 161,15% и 165,9% соответственно.

Таким образом, с учетом того, что степень фиброза являлась единственным клиническим показателем, изменяющимся в течение времени и оказывающим значительное влияние на фармакоэкономическую эффективность, именно ее необходимо учитывать в первую очередь при принятии решения о проведении ПВТ.

При экономическом обосновании выбора тактики ведения больного ХГС -военнослужащего по контракту были учтены следующие особенности. Так, основным показателем, по которому оценивалась экономическая эффективность ПВТ, являлась стоимость случая предотвращенного цирроза (СПЦ). Данный показатель рассчитывался при достижении пациентами возраста 50 лет, а не в течение фиксированного 20-летнего периода. Соответственно, в разных возрастных группах периоды наблюдения были разные, что оказало значительное влияние на полученные результаты.

Рассматривались два возможных варианта ведения больных. Первый -немедленное начало ПВТ при выявлении у больного ХГС - «немедленная ПВТ». Второй - динамическое наблюдение с проведением ПВТ при формировании у больного выраженного фиброза (РЗ) - «отсроченная ПВТ». Следует отметить,

28091 35657

5000 «ПК! зооо 2000 I {>00 О

25 лет 35 лет 45 лет

ИФН-а + оибавиоин

■ Отсроченное лечение

25 лет 35 лет 45 лет

ПИФН-а + оибавирин

□ Немедленное лечение

Рис. 6. Стоимость одного предотвращенного случая цирроза при немедленном проведении ПВТ ХГС на ранних стадиях заболевания (КО-2) и отсроченном лечении на стадии Р.З в разных возрастных ■руинах при генотипе НСУ «не 1», тыс. руб.

15000

10000

25 лет 35 лет 45 лет 25 лет 35 лет 45 лет

ИФН-а + рибавирин ПИФН-а + рибавирин

□ Отсроченное лечение ■ Немедленное лечение Рис. 5. Стоимость одного предотвращенного случая цирроза при немедленном проведении ПВТ ХГС на ранних стадиях заболевания (РО-2) и отсроченном лечении на стадии РЗ в разных возрастных группах при генотипе НСУ 1,тыс. руб.

8025 13716

что обе тактики рассматривались применительно к больным с ранними стадиями ХГС, так как больным со сформировавшимся выраженным фиброзом проведение ПВТ показано в наибольшей степени и является наиболее экономически эффективным. Полученные результаты показали, что «немедленная ПВТ» экономически наименее целесообразна (рис. 5,6). Поскольку данная тактика предусматривает ПВТ всем больным вне зависимости от стадии ХГС, то дорогостоящее лечение получат в большей степени те больные, у которых риск

развития осложнений невысок; в результате на фоне роста объема затрат будет уменьшаться клинический эффект лечения, что и делает данную тактику невыгодной. «Отсроченная ПВТ» является предпочтительной при ведении больных с ранними стадиями ХГС. Несмотря на увеличение затрат, связанное с необходимостью динамического диспансерного наблюдения, общий объем затрат (с учетом стоимости ПВТ) оказывается меньше, чем при «немедленной ПВТ» в связи с ограничением количества больных, которым показана ПВТ. В совокупности с увеличением количества случаев предотвращенного цирроза уменьшение общей стоимости ведения больных повышает экономическую эффективность подобной тактики.

Фармакоэкономическая эффективность снижается в старших возрастных группах, что обусловлено сокращением времени, в течение которого клинический эффект противовирусной терапии может полностью реализоваться. При «отсроченной» тактике повышение стоимости предотвращенного цирроза с увеличением возраста больных происходит относительно медленно, в то время как при «немедленной» терапии этот показатель резко повышается в старших возрастных группах.

ВЫВОДЫ

1. Противовирусная терапия с использованием пегилированного интерферона-а в комбинации с рибавирином является наиболее эффективной в лечении больных хроническим гепатитом С - военнослужащих по контракту: частота стабильного вирусологического ответа составляет 65,6% при генотипе 1, и 83,1% - при генотипах 2 и 3, р<0,02. Терапия стандартным интерфероном-а и рибавирином достаточно эффективна только у лиц с генотипами НСУ 2 и 3 (57,1%), по сравнению с генотипом 1 (.34,6%), р<0,001.

2. Объемы медицинской помощи и затраты на ее оказание больным с хроническим гепатитом С возрастают по мере прогрессирования заболевания и развития цирроза печени за счет расширения перечня используемых лекарственных средств, применения дорогостоящих препаратов, увеличения количества ежегодных госпитализаций. Стоимость ведения больного ХГС в течение года составляет 3375,6±595,4 руб., при развитии компенсированного цирроза - 15188,2±1282,2 руб., при декомпенсации цирроза - 71633,9±5182,9 руб., р<0,05. Наибольших затрат . требует лечение больных с декомпенсированным циррозом печени, осложненным желудочно-кишечным кровотечением (р<0;05).

3. Комбинированная противовирусная терапия с использованием стандартного интерферона-а в комбинации с рибавирином в меньшей степени способствует увеличению продолжительности жизни больных по сравнению с применением пегилированного итерферона-а как при 1 генотипе (на 0,15 и на 0,28 года, соответственно), так и при генотипах НСУ 2 и 3 генотипе (на 0,24 и на 0,35 года, соответственно). В то же время комбинация рибавирина и пегилированного интерферона-а по сравнению со стандартным интерфероном-а в большей степени повышает стоимость дополнительного года жизни как при генотипе 1 (на 3 646 тыс. руб. и 2 694 тыс. руб., соответственно), так и при генотипах ПСА' 2 и 3 (на 1206 тыс. руб. и 536 тыс. руб., соответственно).

4. На фармакоэкономическую эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у военнослужащих наибольшее влияние оказывают ее стоимость, степень фиброза на момент начала лечения, в значительно меньшей мере - репликативиая активность вируса и стоимость лечения осложнений. Наиболее целесообразной с клинических и экономических позиций, вне зависимости от возраста больных, является тактика «отсроченной» противовирусной терапии, начиная со стадии выраженного фиброза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Решение о начале противовирусной терапии военнослужащим с ХГС целесообразно принимать только при развитии у больного выраженного фиброза (F3),

2. На ранних стадиях хронического гепатита С наиболее целесообразным является динамическое наблюдение и проведение патогенетической терапии.

3. Выбор схемы противовирусной терапии в военных лечебных учреждениях должен быть обоснован генотипом возбудителя; при генотипе HCV 1 целесообразно назначать комбинацию пегилированного интерферона-a и рибавирина на 48 недель, при генотипах HCV 2 и 3 оптимальным является использование стандартного интерфероиа-а в комбинации с рибавирином в течение 24 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рудакова A.B. Оценка эффективности затрат на пегилированный интерферон-альфа2а и рибавирин в различных субпопуляциях пациентов / Рудакова A.B., Рязанов А.Н. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2004,- №11. - С.82

2. Жданов. К.В. Фармакоэкономические аспекты противовирусной терапии хронического гепатита / Жданов К.В., Рудакова A.B., Рязанов А.Н. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Тез. докл. Рос. науч.- пракг. конф. - СПб., 2004. -С.208

3. Гусев Д.А. Фармакоэкономические аспекты противовирусной терапии хронического гепатита С / Гусев Д.А., Рязанов А.Н. // Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005: Тез. докл. Всерос. науч. конф. молодых ученых с междунар. участием. - СПб., 2005. - С.29

4. Гусев Д.А. Фармакоэкономические. аспекты противовирусной терапии хронического гепатита С / Гусев Д.А., Рязанов А.Н. // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы конференции. Региональная научно-практическая конференция. - Подольск, 2005. - С. 104

5. Жданов К.В. Фармакоэкоиомическнй анализ современных схем противовирусной терапии хронического гепатита С в системе медицинского обеспечения ВС РФ / Жданов К.В.. Рудакова A.B., Рязанов А.Н. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - №3. - С. 160-164

6. Жданов К.В. Фармакоэкономические аспекты противовирусной терапии хронического гепатита С / Жданов К.В.. Рудакова A.B., Рязанов А.Н. /У Психофармакология и биологическая наркология. -2007. -Т.7, 4.2 - С. 1927

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИГА - индекс гистологической активности

ИФН-а - стандартный интерферон-а2А

МО РФ - Министерство обороны Российской Федерации

ПВТ - противовирусная терапия

ПИФН-а - пегилированный интерферон-а2А

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СВО - стабильный вирусологический ответ

СДГ - стоимость дополнительного года жизни

СПЦ - стоимость одного случая предотвращенного цирроза

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С EPL - эссенциальные фосфолипвды Fl - слабый фиброз F2 - умеренный фиброз F3 - тяжелый фиброз F4 - цирроз

HCV - вирус гепатита С VS -по сравнению

Подписано в печать 29,06,10 Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №616

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Источник: medical-diss.com
Читайте также
Вид:

Добавить комментарий