Иммунитет к гепатиту с

Иммунитет к гепатиту с

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

В 1965г. Бламберг и соавт, из Филадельфии у 2 больных гемофилией, получивших в прошлом мно­гократные гемотрансфузии, обнаружили антитела, которые реагировали с антигеном в образце сыво­ротки, полученной у австралийского аборигена [II]. Впоследствии этот антиген был обнаружен у боль­ных вирусным гепатитом и назван австралийским антигеном. За своё открытие Бламберг в 1977г. получил Нобелевскую премию. В настоящее вре­мя установлено, что австралийский антиген явля­ется поверхностным антигеном вириона гепатита В; он обозначается как HBsAg.

Вирион гепатита В (частица Дейна) состоит из поверхностного слоя и сердцевины (рис. 16-13). Сердцевина (core) вируса формируется в ядре ге­патоцитов, а поверхностные частицы —в их ци­топлазме. В сердцевине содержится ДНК-поли­мераза и ДНК с молекулярной массой 1,8—2,3•106 кДа. Вирусная ДНК имеет двухцепочечную цир­кулярную структуру. Её длина приблизительно со­ставляет 3200нуклеотидов. Одна из цепей ДНК вируса гепатита В имеет разрыв в 600—2100нук­леотидов. ДНК-полимеразная реакция, по-види­мому, сопровождается достраиванием молекулы ДНК. В сердцевине содержится ядерный антиген, а также другой антиген, обозначаемый буквойе, который является белковой субъединицей серд­цевины вириона.

Рис. 16-13.Строение вириона гепатита В (HBV, частица Дейна). Сердцевина содержит ДНК-полимеразу, двухцепо­чечную ДНК, ядерный антиген и е-антиген. Поверхност­ный слой содержит HBsAg.В сыворотке в свободном состо­янии циркулируют сферические частицы и трубочки HBsAg.

Рис. 16-14.Схема строения генома HBV,показывающая 4 открытые рамки считывания (ОРС), полимеразу (Р), по­верхностный антиген, ядерный антиген и X,а также пре-S1- и пре-S2-участки.

Двухцепочечная ДНК генома HBVклонирована и секвенирована [59].Имеются 4основные поли­пептидные рамки считывания (рис. 16-14).ГенSкодирует полипептид HBsAg. Пре-S1-домен уча­ствует в распознавании HBVрецепторами гепато­цита. Он стимулирует образование вируснейтрализующих антител (анти-пре-S1)и выявляется при остром гепатите В. Нарушение синтеза этих анти­тел способствует постоянному реинфицированию гепатоцитов циркулирующими вирионами и тем самым приводит к развитию хронического гепати­та В [З]. Концентрация пре-S1-антигена в сыво­ротке коррелирует с репликацией HBVи исполь­зуется в клинической оценке хронической вирус­ной инфекции [68]. Аналогичную роль играет пре-S2 [46].Ген С (core) кодирует нуклеокапсидный белок, несущий ядерный антиген HBV (HBcAg).Ген Р кодирует предполагаемую ДНК-полимеразу. Ген Х отвечает за синтез белка с транс­крипционной трансактивирующей функцией, воз­можно, связанной с репликацией вируса [33].

Аналогичное заболевание поражает сурков, сус­ликов и пекинских уток, в связи с чем этих живот­ных используют в исследовательских целях [65, 69]. Вся группа возбудителей образует семействогепаднавирусов.

Подтипы HBsAg

Частицы HBsAgимеют поверхность со сложным антигенным составом, что привело к выделению антигенных детерминант. Общая детерминанта обозначается буквойа.Другие поддетерминанты обозначаются какd, у, wиг.Таким образом, к 4 основным детерминантам относятсяadw, adr, ayw иауг.Они генетически устойчивы и играют боль­шую роль в эпидемиологических исследованиях.

Серологический диагноз (табл. 16-3)

HBsAgпоявляется в крови через 6нед после за­ражения и исчезает через 3мес (рис. 16-15).Со­хранение его в сыворотке в течение более 6мес свидетельствует о вирусоносительстве.

Анти-HBsпоявляются на поздней стадии, через3мес после начала заболевания, и сохраняются длительное время. Концентрация анти-HBsредко бывает высокой, а у 10—15%больных они никогда не образуются. Анти-HBsсвидетельствуют о выз­доровлении и формировании иммунитета. Раньше считали, что HBsAgиaнти-HBs-антигена являют­ся взаимоисключающими показателями. Однако у трети носителей HBsAgвыявляютaнти-HBs-aнтитела. Механизм этого явления неизвестен, тем не менее полагают, что оно обусловлено одновремен­ным инфицированием различными подтипами.

Таблица 16-3.Вирусный гепатит: значение серо­логических маркёров

Маркёр

Значение

Гепатит А

Анти-HAVIgM

Острый гепатит А

Анти-HAV IgG

Иммунитет к гепатиту А

Гепатит В

HbsAg

Острое или хроническое вирусоносительство

Анти-НВс IgM

Острый гепатит В (высокий титр) Хронический гепатит В (низкий титр)

Анти-НВс IgG

Контакт в анамнезе с больными гепатитом В (HBsAg-отрицательный) Хронический гепатит В (HBsAg-положительный)

Анти-HBs

Иммунитет к гепатиту В

HBeAg

Острый гепатит В. Персистенция свидетельствует о продол­жающейся инфекции

Анти-НВе

Выздоровление или продолжаю­щаяся инфекция

HBV-ДНК

Продолжающаяся инфекция

Гепатит D

Анти-HDV IgM

Острая или хроническая инфек­ция, вызванная HDV

Анти-HDV IgG

Хроническая инфекция HDV (высокий титр с наличием анти-HDV IgM) Инфекция HDVв прошлом (низкий титр в отсутствие анти-HDV IgM)

HBeAgкоррелирует с продолжающейся репли­кацией вируса и контагиозностью. Этот антиген ненадолго появляется в острой фазе, однако вы­является в течение меньшего времени, чем HBsAg. Персистенция в течение более 10нед свидетель­ствует о хронизации гепатита (см. главу 17).

Анти-НВесвидетельствуют об относительно низ­кой контагиозности больного. Появление анти-НВе —предвестник полного выздоровления.

HBeAgне выявляется в крови, однако могут вы­являться анти-НВс-антитела. Высокий титр анти-НВс IgMсвидетельствует об остром вирусном ге­патите [17].Эти антитела обнаруживают после эли­минации HBsAgиз сыворотки, что отмечается в5—6%случаев острого вирусного гепатита, особенно при фульминантном течении [73].Этот критерий позволяет также судить, является ли острая атака гепатита следствием инфекцииHBVили суперин­фекции другим вирусом. Персистенцияанти-НВс IgMсвидетельствует о хронической болезни, обус­ловленной HBV,обычно о хроническом активном гепатите. Более низкие титры анти-НВс IgGс на­личием анти-HBsсвидетельствуют о перенесённом в отдалённом прошлом гепатите В. Более высокие титры анти-НВс IgGпри отсутствии анти-HBsука­зывают на персистирование вируса [40].Значение высоких титров анти-НВс IgGпри отсутствии анти-HBsне установлено. Возможно, это указывает на позднюю фазу острой атаки заболевания и может быть следствием нарушения синтеза анти-HBs. У некоторых больных обнаруживается HBsAgв со­ставе иммунных комплексов и может выявлятьсяHBV-ДНК [40, 70].

Рис. 16-15.Динамика маркёров HBVпри остром гепатите В. HBsAg —поверхност­ный антиген HBV; HBeAg —е-антигенHBV;IgMaHBc— антитела класса IgM против ядерного антигенаHBV;aHBe— антитела против е-антигенаHBV;aHBs— антитела против поверхностного антиге­на HBV.

НВV-ДНКнаиболее чувствительный показа­тель репликации вируса. Её выявляют методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [41].С по­мощью ПЦР НВУ-ДНК можно обнаружить в сы­воротке и печени больных после элиминацииHBsAg,особенно при проведении противовирус­ной терапии [55|. Выявленная в сыворотке НВУ-ДНК является хорошим маркёром уровня виремии, который коррелирует с активностью сывороточных трансаминаз и персистенциейHBsAg[8]. У боль­ных с мутантным в пре-соге-локусе Н ВУ отсутствуетHBeAgи обнаруживается НВУ-ДНК.

Маркёры HBV в гепатоцитах

При окраске орсеином (рис. 16-16) HBsAgпри­обретает коричневый цвет в гепатоцитах носите­лей и больных хроническим гепатитом, но не в острой стадии. При электронно-микроскопическом и иммуногистохимическом исследовании HBeAg выявляется в ядре, а HBsAg —в мембранах гепа­тоцитов. Ядерные маркёры вируса в печени в ост­рой стадии не обнаруживаются.

Заразность жидкостей организма

Кровь, содержащая НВV, или любая контаминированная такой кровью жидкость организма являет­ся заразной. Само по себе обнаружение HBsAgв жидкостях не обязательно указывает на их заразность. Однако в слюне, моче и семенной жидкостиHBeAg-положительных мужчин выявляется НВV-ДНК.

В лимфоцитах периферической крови может обнаруживаться НВV-ДНК. При аутопсии в лимфатических узлах, селезёнке, почках, подже­лудочной железе, головном мозге и некоторых эн­докринных железах обнаруживали реплицирующиеся промежуточные вирусные частицы [63, 85]. Эта внепеченочная пролиферация вируса имеет осо­бенно важное значение у больных гепатитом В, ко­торым выполнена трансплантация печени, так как обусловливает реинфицирование трансплантата.

Рис 16-16. Окраска орсеином выявляет содержащие HBsAg гепатоциты (коричневый цвет). См. также цветную иллюст­рацию на с. 775.

Эпидемиологические данные

(табл. 16-4, 16-5)

Заболевание передаётся парентеральным путём или при тесном, в основном половом, контакте.

Частота носительства HBsAgварьирует от 0,1—0,2% в Великобритании, США и скандинавских стра­нах до более чем 3%в Греции и Южной Италии и даже до 10—15%в Африке и на Дальнем Востоке. По результатам определения анти-HBsчастота зара­жения НВУ значительно выше независимо от реги­она. Носительство HBsAgболее распространено в некоторых изолированных популяциях. Например, среди эскимосов Аляски оно достигает 45% [54],а у австралийских аборигенов — 85%.

В регионах с высокой частотой носительства происходит заражение новорождённых от матери. Инфекция обычно передаётся не через пупочную вену, а во время родов и при тесном контакте в послеродовом периоде. Вероятность заражения возрастает с приближением родов и более высокая при остром гепатите, чем при хроническом носи­тельстве. У матери выявляют HBsAg,а часто такжеHBeAg.Антигенемия развивается у ребёнка в те­чение первых 2мес после рождения и имеет тен­денцию к персистированию [12].

Таблица 16-4.Приблизительная частота (в %)но­сительства HBsAg(метод радиоиммунологическо­го анализа) среди «здоровых» доноров крови

Регион

Частота носительства

Скандинавские страны

0,1

Великобритания

0,5

США

0,1

Голландия

0,2

Швейцария

0,2

Бельгия

0,5

Франция

0,5

Испания

2,0

Южная Италия

3,0

Япония

3,0

Греция

5,0

Южная Африка

11,3

Тайвань

15,0

Сингапур

15,0

Гонкоиг

15,0

Таблица 16-5. Группы риска заболевания острым и хроническим гепатитом В

Иммигранты из стран Средиземноморья, Африки или Дальнего Востока

Наркоманы

Гомосексуалисты

Новорождённые от HBsAg-положительных матерей

Больничный персонал

Больные с почечной недостаточностью, ретикулёзом,раком

Больные после трансплантации органов

Медперсонал и больные отделений для умственноотсталых

Больные, получавшие гемотрансфузии

В высокоэндемичных регионах, например в Аф­рике, Греции и на Дальнем Востоке, заражение происходит в детском возрасте, вероятно горизон­тальным путём: через поцелуи, бытовые предметы (зубные щётки и лезвия) и при инъекциях [37, 38, 57].Возможен контакт и в дошкольных учрежде­ниях. Половые контакты в семье связаны с рис­ком заражения [4].

На распространение гепатита В среди гомосек­суалистов влияют длительность гомосексуального поведения, частота половых контактов и анальные контакты [71].

Кровососущие членистоногие, например моски­ты или постельные клопы, могут быть переносчи­ками инфекции, особенно в тропиках, хотя обра­ботка жилых помещений инсектицидами не влия­ет на HBV-инфекцию [58].

Исследование, проведённое в Гамбии, показа­ло, что у детей и взрослых, имеющих аллель DRB1*1302 главного комплекса гистосовместимо­сти (МНС) класса II,персистенцииHBVне на­блюдается [76].

В странах, где доноров на гепатит В не обсле­дуют, гемотрансфузии продолжают служить при­чиной заражения; при этом оно отмечается чаще при переливании крови от платных доноров, чем от добровольцев.

Парентеральное заражение возможно при исполь­зовании нестерильных инструментов стоматолога­ми, косметических проколах ушей и маникюре, нев­рологическом обследовании, профилактических прививках, подкожных инъекциях, акупунктуре и накалывании татуировок.

У инъекционных наркоманов гепатит развива­ется вследствие использования общих нестериль­ных шприцев и игл. В этой группе смертность может быть очень высокой. Заболевание характе­ризуется <частыми обострениями и хронизацией. При биопсии печени, помимо острого или хрони­ческого гепатита, могут выявляться чужеродные вещества, например мел, инъецированный вместе с наркотиком.

Среди больничного персонала, контактирующего с больными, особенно с их кровью, частота носи­тельства больше, чем в общей популяции. Более частое носительство отмечается, в частности, сре­ди персонала отделений гемодиализа или онколо­гических отделений. Больные этих отделений обыч­но имеют сниженный иммунитет и в случае ин­фицирования становятся хроническими носителя­ми. Обслуживающий больного персонал заража­ется парентеральным путём, например через уко­лы или порезы. К группе особого риска относятся хирурги и стоматологи, оперирующие больных, у которых выявляется сочетание HBsAgи HBeAg,в связи с возможностью разрыва перчаток и ранения рук. Наибольшую опасность представляет ранение проволочными швами.

Медицинский персонал, в частности хирурги, может в свою очередь заражать больных при вы­полнении сложных инвазивных процедур [82]. В Великобритании всех хирургов и медицинских работников, выполняющих инвазивные процеду­ры, проверяют на наличие иммунитета, приобре­тённого после инфекции или после вакцинации. Для зачисления на лечебные или стоматологичес­кие курсы студенты обязаны предъявить удостове­рения о проведённой иммунизации или наличии иммунитета [27, 42].

Проводимая обычно стандартная обработка ин­струментария предупреждает распространение НВV-инфекции через эндоскопы [81].

Высокая частота носительства отмечается среди умственно отсталых детей (особенно страдающих болезнью Дауна), содержащихся в специальных интернатах, и обслуживающего их персонала [45].

Во всём мире насчитывается более 350млн но­сителей HBV, 60млн из которых погибают от пер­вичного рака печени и 45млн —от цирроза.

Распространённость НВV-инфекции во всём мире снижается. Это связано не только с проведением вакцинации, но и с улучшением санитарно-гигиенических условий и кампанией против СПИДа, в которой особое внимание уделяется разъяснению опасности беспорядочных половых контактов и использования общих шприцев и игл (рис. 16-17) [31].Распространённость всех форм гепатита имеет тенденцию к снижению.

Клиническое течение

Заболевание может протекать без желтухи. Вы­сокое носительство сывороточных маркёров среди тех, у кого отсутствуют указания в анамнезе на острый гепатит В, свидетельствует о высокой час­тоте субклинического течения. Безжелтушная фор­ма заболевания более склонна к хронизации, чем заболевание, протекающее с желтухой.

Клиническое течение острого гепатита В у взрос­лых более тяжёлое, чем гепатита А и С, однако общая картина при этих заболеваниях сходная. Доброкачественно протекающая желтушная фор­ма заболевания, заканчивающаяся спонтанным выздоровлением, обычно длится менее 4мес. Жел­туха редко длится более 4нед. В некоторых слу­чаях при длительном доброкачественном течении отмечается повышение активности сывороточных трансаминаз на протяжении более чем 100сут. Рецидивы развиваются редко. Также редко наблю­дается холестатический гепатит с интенсивной желтухой.

Рис. 16-17.Заболеваемость острым гепатитом В в Цюрихе(1,1млн жителей) за период с 1976по 1991г. А —гепа­тит В; { —гепатит А; } —гепатит ни А, ни В; V —неклас­сифицируемый.

Возможны признаки иммунокомплексного забо­левания. Они могут проявиться в продромальном периоде в виде синдрома, подобного сывороточной болезни.Этот синдром появляется за неделю до раз­вития желтухи и может возникнуть как при желтуш­ной, так и при безжелтушной форме болезни, а так­же при хроническом гепатите В. Он включает лихо­радку, крапивницу, а в редких случаях у детей развивается папулёзный акродерматит. Отмечается симметричная немигрирующая артропатия с вовле­чением мелких суставов. Ревматоидный фактор в сыворотке крови отсутствует. Описанные симптомы обычно носят преходящий характер, но могут со­храняться длительно. Их наличие можно объяснить появлением циркулирующих иммунных комплексов.

Фульминантное течение гепатита В в первые 4нед обусловлено сильной иммунной реакцией с ускоренной элиминацией вируса. При этом повы­шается титр анти-HBsи анти-НВе, а репликация вируса прекращается [13].При фульминантном гепатите В титры HBsAgмогут быть низкими или он не обнаруживается. Диагноз устанавливают лишь на основании выявления анти-НВсIgM.

Суперинфицирование другим вирусом при бес­симптомном носительстве HBVможет провоци­ровать фульминантное течение заболевания. Но­выми агентами могут бытьHAVилиHDV, а такжеHCV.

Подострый печёночный некроз проявляется усу­гублением тяжести заболевания и развивается на протяжении более 1—3мес.

Хронический гепатит может развиваться испод­воль (см. главу 17).

Внепеченочные поражения

Внепеченочные поражения часто обусловлены циркулирующими иммунными комплексами, со­держащими HBsAg.При наличии внепеченочных поражений болезнь печени обычно протекает в лёгкой форме и проявляется хроническим персис­тирующим гепатитом.

У больных с агаммаглобулинемиейможет развить­ся острый и хронический гепатит В.

Узелковый полиартериит являетсяредким ослож­нением гепатита В [53],которое развивается на ранней стадии болезни вследствие поражения ар­терий преимущественно среднего и мелкого ка­либра. В стенке поражённых сосудов выявляют иммунные комплексы, содержащие HBsAg,кон­центрация которых в крови коррелирует с актив­ностью болезни. С лечебной целью применяют плазмаферез и видарабин [78].

Гломерулонефрит.Гломерулонефрит может соче­таться с HBV-инфекцией,что наблюдается в ос­новном у детей [51].Поражение печени минималь­ное. Больные обычно являются HBeAg-положительными. В базальных мембранах почечных клубочков и сосочков обнаруживают отложения иммунных комплексов, содержащих HBsAgи анти-HBs, HBeAg и анти-НВс или HBeAgи анти-НВе [80].У детей лечение интерфероном (ИФН) может привести к ремиссии [52].Ответ на кортикостероидную тера­пию плохой [51].Ремиссия заболевания может пред­шествовать сероконверсии HBeAgв анти-НВе. У детей гломерулонефрит обычно спонтанно разре­шается в период от 6мес до 2лет. У взрослых забо­левание протекает медленно, однако у трети боль­ных процесс неуклонно прогрессирует и эффект от лечения ИФН отсутствует [47].

При HBV-инфекцииописано развитиеревматической полимиалгии[7].

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия.У больного с периферической нейропатией и криог­лобулинемией были выявлены криопреципитаты с высокой концентрацией HBsAg,однако при от­сутствии анти-HBsи комплемента [49].Связь ге­патита В с этим заболеванием не установлена [23].

Описан синдром Гийена—Барреу больных с на­личием в сыворотке и спинномозговой жидкости иммунных комплексов, содержащихHBsAg[67J.

Описан миокардитиммунокомплексного гене­за [79|.

Носительство HBV

Приблизительно у 10%взрослых больных и у 90% новорождённых, которые были инфицированыHBV,в течение 6мес в сыворотке продолжает цир­кулировать HBsAg(рис. 16-18).Такие больные ста­новятся носителями, и вероятность персистенции вируса у них велика. Реверсия в HBsAg-отрицательное состояние встречается редко, однако может наблюдаться в пожилом возрасте. Мужчины стано­вятся носителями в 6раз чаще, чем женщины.

В сложном положении оказываются люди, в ча­стности медицинские работники, которые явля­ются носителями антигена и выходцами из облас­ти с высокой распространённостью инфекции. У медицинских работников, которые перенесли HBsAg-положительны и гепатит и у которых анти­ген элиминировался из крови, развивается имму­нитет к гепатиту типа В. Если же эти лица стано­вятся носителями, то дальнейшее продолжение работы становится проблематичным.

У здоровых носителей могут выявляться измене­ния в биоптате печени, которые варьируют от не­специфических минимальных отклонений до хро­нического гепатита и цирроза. О степени этих изменений нельзя судить по биохимическим тестам, оце­нить их можно только с помощью биопсии печени. При случайно выявленном носительстве более ве­роятны минимальные изменения в печени, чем у больных, госпитализированных в гастроэнтерологическое отделение, у которых чаще обнаруживают более серьёзное поражение. При обследовании до­норов, у которых в сыворотке был обнаружен HBsAg, у 95%в биоптатах печени выявлена картина, близ­кая к нормальной, и лишь у 1,6%обнаружены при­знаки прогрессирования до хронического активного гепатита или цирроза [25].У 90%в сыворотке отсут­ствовал HBeAgпри наличии анти-НВе.

Рис 16-18. Течение острого гепатита В у новорождённых и взрослых.

Выявление в сыворотке носителя HBV-ДНК, анти-НВсIgMи HBeAgуказывает на их контагиозность и продолжающееся заболевание. Механиз­мы хронизации описаны в главе 17.

Отдалённые последствия

Попадание HBVв организм может приводить к различным последствиям (рис. 16-19).Некоторые лица имеют иммунитет, и у них не развивается клиническая атака; предположительно они имеютанти-HBs.У других развивается острая атака, ко­торая варьирует от безжелтушной до фульминант­ной. У исходно здоровых людей антиген обычно выводится из сыворотки в течение 4—6нед после возникновения первых симптомов заболевания. Хроническая болезнь печени сопровождается пер­систенцией антигена в сыворотке. В целом чем ос­трее и ярче первая атака, тем менее вероятно раз­витие хронических последствий.

Если больной переживает фульминантную ата­ку вирусного гепатита, обязательно наступает полное выздоровление. Вероятность хронизации процесса более высока у больных с иммунной не­достаточностью, например у новорождённых, гомосексуалистов, больных СПИДом, лейкозом и раком, больных с почечной недостаточностью, либо у лиц, которым проводится иммунодепрессивная терапия (см. главу 17) [26].

Рис 16-19. Возможный исход при попа­дании HBV в организм.

Мутанты вируса гепатита В

Описаны различные варианты генома HBV, ко­торые образуются вследствие мутаций в разных рам­ках считывания (рис. 16-20).Хотя это более харак­терно для РНК-содержащих вирусов, ДНК-содержащий HBVдля своей репликации использует РНК и обратную транскриптазу, что связано с возмож­ностью мутаций. Замены, делеции, дупликации, вставки и перестройки нуклеотидов могут протекать без последствий, вести к нарушению репликации, изменению чувствительности хозяина или приво­дить к «избеганию» вирусом иммунной атаки хозя­ина. Воздействие различных мутантов вариабель­но, что, возможно, связано с состоянием иммун­ной системы больного или влиянием ИФН.

Описаны больные с прогрессирующим пораже­нием печени, высоким уровнем в сыворотке HBV-ДНК при отсутствии HBeAg.Этот вариант вируса образуется вследствие мутации в пре-core-локусе, которая приводит к нарушению секреции HBeAg, являющегося продуктом продолжающейся транс­ляции указанного локуса [1, 4, 15].Мутация то­чечная и заключается в замене гуанина на аденин в нуклеотиде 83,что приводит к образованию блоки­рующего кодона (стоп-кодона) в положении 28 (см. рис. 16-20).Другие точечные мутации также вносят свой вклад в образование мутантов вируса. Значениемутации в пре-core-локусеразличное. В Израиле и Японии она сочетается с фульминант­ным течением болезни [44, 50, 64, 66].Однако она редко встречается у больных фульминантным гепа­титом В во Франции [29]и Северной Америке [48]. Активация пре-core-мутанта HBVможет приводить к фульминантной печёночной недостаточности (ФПН) после проведения цитостатической терапии

Рис. 16-20. Место мутаций HBV.

[86].Эта мутация сопровождается, по данным не­которых исследователей, плохим ответом на ИФН, что, однако, не подтверждается другими авторами. Мутации ядерного гена встречаются преимуще­ственно в период элиминации HBeAg,когда отме­чается наибольшая активность болезни печени [2].

Снижение ответа на ИФН при наличии мутан­тов может также быть обусловлено нарушением Т-клеточного иммунитета у больных с поздними ста­диями хронического гепатита В [62].Появление пре-core-мутантов на фоне терапии обычно ука­зывает на то, что элиминации вируса не произой­дёт [28].Их наличие может сопровождаться тяжё­лой рецидивирующей болезнью после трансплан­тации печени [б]. Пре-core-мутанты могут быть обнаружены у бессимптомных HBsAg-положитель­ных членов семьи больного [2].

При мутации в Sгене дети, рождённые от мате­рей-носителей, становились HBsAg-положительными, несмотря на успешную вакцинацию. Этот ва­риант мутации обусловлен заменой глицина на аргинин в положении аминокислоты 145,а-детерминанты, антитела к которой содержатся в вакци­не (рис. 16-21) [16].

Мутации в Sгене, не затрагивающие а-детерминанту, могут обусловливать отсутствие HBsAgу некоторых больных с хроническим гепатитом В, китайцев по происхождению [36].

Выявляется всё больше мутантов HBV,не под­дающихся иммунному надзору. Описанымутан­ты гена X,однако их биологическое и клиничес­кое значение точно не установлено [10].

Мутация гена полимеразы наблюдаласьу больно­го с наличием HBV-ДНКв печени и анти-НВс ианти-HBsв сыворотке [10].

Мутанты могут определять клиническое течение и, являясь более патогенными, способствуют фуль­минантному течению болезни. Сывороточный HBeAgстановится менее ценным критерием ин­фекции. Возможно, в последующем при создании вакцин потребуется их модификация с учётом су­ществующих мутаций HBV-генома.

Рис. 16-21. HBV:возникновение мутанта, выходящего из-под иммунного надзора, вызванное вакциной.

Таблица 16-6. Профилактика гепатита В гипериммунным сывороточным глобулином

Тип

Показания

Режим введения

В (взрослые)

Контакт с HBsAg-положительной кровью Половые контакты с больными гепатитом В

Вводят как можно раньше в дозе 0,06мл/кг, по возможности в комбинации с первой дозой вакцины *

В (новорождённые)

HBsAg-положительная мать

Вводят как можно раньше в дозе 0,5мл/кг, по возможности в комбинации с первой дозой вакцины **

*Проводится полный курс вакцинации, если отсутствуют анти-НВс-антитела.

**Проводится полный курс вакцинации.

Профилактика

Иммуноглобулин против гепатита В

Иммуноглобулин против гепатита В представ­ляет собой специальный гипериммунный сыворо­точный глобулин с высоким титром антител. Он пригоден для пассивной иммунизации против ге­патита В при введении до заражения или в тече­ние нескольких часов после него [72].Вакцина­цию против гепатита следует всегда проводить па­раллельно с введением гипериммунного глобулина, особенно при угрозе реинфицирования. Введение препарата показано лицам, имевшим половой кон­такт с больными острым гепатитом В, детям, рож­дённым от HBsAg-положительныхматерей [84],и лицам, имевшим контакт (укол) с HBsAg-положительной кровью (табл. 16-6—16-8).

Повторные введения гипериммунного сыворо­точного глобулина показаны с целью профилак­тики реинфицирования донорской печени, транс­плантированной HBV-ДНК-положительномуреци­пиенту (см. главу 35).

Вакцины против гепатита В

Вакцины против гепатита В готовят из поверх­ностной оболочки вируса (HBsAg),которая не яв­ляется заразной.

Плазменную вакцинупроизводят из плазмы но­сителей гепатита В. Она высокоэффективна в про­филактике гепатита В в группах высокого риска и абсолютно безопасна.

HBsAgэкспрессируют в клетках дрожжей. По­лучающаяся в итогерекомбинантная дрожжевая вакцинасвободна от человеческой плазмы. Она так же безопасна и эффективна, как плазменная вак­цина [74].

Вакцины эффективны в профилактике гепатита В у гомосексуалистов, часто меняющих партнёров (рис. 16-22) [75],больных отделений гемодиализа[22],с синдромом Дауна и других умственно от­сталых больных [34],медицинских работников [24], детей, рождённых от HBsAg-положительныхмате­рей [74, 84],и восприимчивых к гепатиту жителей Аляски [54].

Таблица 16-7. Контингент, подлежащий вакцина­ции против гепатита В

Хирурги и стоматологи, а также студенты-медики

Сотрудники больниц и лабораторий, контактирующие с кровью

Больные и сотрудники онкологических, гематологи­ческих, гепатологических, нефрологических, психиатрических отделений

Больные с психическими расстройствами

Случайный контакт с HBsAg-положительной кровью

Тесные семейные и половые контакты с HBsAg-положительными носителями

Дети, рождённые от HBsAg-положительных матерей

Дети при осуществлении расширенной программы иммунизации

Наркоманы

Мужчины-гомосексуалисты

Лица, направляющиеся в районы высокого риска

Таблица 16-8. Профилактика гепатита у лиц, имевших случайный контакт с кровью, которая могла быть инфицированной

Проверяютдонорскую кровь на HBsAg,а также кровь лиц, имевших контакт с кровью, на HBsAgи анти-НВс.

Вводят одномоментно 0,06мл/кг гипериммунного глобулина и первую дозу вакцины против гепатита В.

HBsAg

Анти-НВс

Дальнейший комплекс мероприятий в отношении имевшего контакт с кровью

Имевшие контакт с кровью

+

+

Не требуется (имеется стойкий иммунитет)

Донор

+

Продолжают курс вакцинации

Не требуется, либо продолжают вакцинацию, если в дальнейшем существует угроза заражения

Рис. 16-22.Эффективность вакцины против гепатита В. Результаты исследования двойным слепым методом эффек­тивности вакцинации против гепатита В у 1083мужчин-гомосексуалистов. Случаи заболевания у получивших пла­цебо (а) и вакцину (б) на протяжении более 735сут. Стрел­ками указаны моменты первой и второй инъекций.

Таблица 16-9. Вакцинация против гепатита В в Гам­бии [30]

Количество

Вакцинированные

В грудном возрасте

720

В другом возрасте

816

Через 4года

Предотвращение гепатита

84%

Профилактика носительства

94%

Вакцинация младенцев в Гамбии позволила пре­дотвратить гепатит В у 84%из них и предупредить хроническое носительство у 94%(табл. 16-9) [30, 83].12-летнее наблюдение вакцинированных в Сенегале младенцев показало, что у 81%из них, которым в школьном возрасте была введена до­полнительная доза вакцины, имелись анти-HBs. Эффективность вакцинации составила 88% [19].

Здоровым людям рекомбинантную вакцину вво­дят в дозе 10мкг (1мл) внутримышечно дважды с интервалом 1мес с последующей ревакцинацией через 6мес после первого введения (рис. 16-23). Это обеспечивает достаточную выработку антител по крайней мере у 94%вакцинированных.

Вакцину обычно вводят внутримышечно в об­ласть плеча. Внутрикожное введение эффективно, хотя титры образующихся при этом антител ниже, чем при внутримышечном введении [87].

Предварительное тестирование.Вакцинация не­целесообразна у лиц с наличием анти-HBsили анти-НВс.

Целесообразность предварительного тестирова­ния для экономии вакцины зависит от распрост­ранённости сывороточных маркёров HBVв попу­ляции.

Изолированное обнаружение в сыворотке анти-HBsне обязательно свидетельствует о наличии иммунитета к гепатиту В. Обнаружению анти-НВс в сыворотке придаётся большее значение, так как этот маркёр позволяет выявить не только инфи­цированных, но и лиц, имеющих иммунитет.

Продолжительность защитного эффекта вакци­нации.Длительность достигнутого иммунитета не установлена; возможно, протективный эффект со­храняется и после того, как концентрация анти-HBs-антителснижается до подпорогового уровня. Иммунная память обеспечивает длительную защиту[77].Однако при сохранении угрозы заражения следует проводить ревакцинацию через 5—7лет после первого курса. Уровни антител в момент повторной вакцинации дают хорошее представле­ние о продолжительности сохранения адекватного титра антител [20].

Рис. 16-23.Использование вакцины против гепатита В. Три инъекции приводят к сероконверсии приблизительно у 93% вакцинированных молодых здоровых людей через 8мес пос­ле вакцинации.

Выработка антител(табл. 16-10)

Обеспечение длительного иммунитета зависит от выработки антител, которая наблюдается у 85—100% молодых здоровых людей. Титр анти-HBsследует определять через 1—3мес после окончания основ­ного курса вакцинации.

Если пиковый уровень анти-HBsне превышает10МЕ/л, считают, чтоответ отсутствует.В этих случаях вакцина не оказала протективного дей­ствия.

При недостаточном ответепиковые уровни анти-HBsсоставляют 10—100ME/ л, а через 5—7лет у таких лиц анти-HBsперестают выявляться. Адекват­ной выработки антител у них можно достичь путём повторной вакцинации двойной дозой вакцины.

При хорошем ответемаксимальный уровеньанти-HBsсоставляет 100МЕ/л и выше и иммуни­тет обычно длительный.

Недостаточное образование антител может быть обусловлено замораживанием вакцины или введе­нием её в ягодичную область, а не в область дель­товидной мышцы. Оно наблюдается также у по­жилых и у лиц с иммунодефицитом, в том числе ВИЧ-инфицированных [18].При вакцинации в этих случаях следует использовать дозу 20мкг.

Выявлена связь между недостаточным ответом и гаплотипом системы гистосовместимости (HLA), в частности В8,SC01,DR3 [62].

Приблизительно у 5—10%здоровых людей вы­работка антител в ответ на вакцинацию отсутству­ет или является незначительной. У некоторых из них ревакцинация приводит к хорошему ответу [21].

Таблица 16-10. Причины отсутствия выработки анти­тел в ответ на введение вакцины против гепатита В

Возраст старше 50 лет

Наличие сопутствующего заболевания

ВИЧ-инфицированность

Генетические особенности (HLA-B8)

Введение вакцины в ягодицу

Замороженная вакцина

Причина неизвестна

Показания(табл. 16-7) [60, 61]

Необходимость в вакцинации зависит от веро­ятности заражения гепатитом В. Вакцинация яв­ляется обязательной для медицинского персона­ла, находящегося в тесном контакте с больными гепатитом В, особенно для сотрудников отделений гемодиализа, гепатологических, онкологических отделений, отделений для больных гемофилией, а также отделений для гомосексуалистов с заболе­ваниями мочеполовой системы. Вакцинацию не­обходимо проводить сотрудникам пансионатов для умственно отсталых больных [34].Хирурги и сто­матологи, их ассистенты, студенты-медики и ра­ботники лабораторий, постоянно контактирующие с кровью, подлежат вакцинации. Вакцинировать следует также медицинских работников, выезжа­ющих в страны с высокой распространённостью гепатита В.

Больные с острым гепатитом В отличаются вы­сокой контагиозностью; лица, вступающие с ними в половой контакт, подлежат иммунизации вак­циной и гипериммунным глобулином. Вакцини­ровать следует лиц, имеющих половые и семей­ные контакты с вирусоносителем, после предва­рительного серологического исследования на наличие антител к HBV.

Гомосексуалистов, ведущих беспорядочную по­ловую жизнь, перед вакцинацией необходимо об­следовать на наличие HBsAgи анти-НВс. При от­сутствии таковых их вакцинируют. Такой же под­ход принят в отношении наркоманов.

Детей, рождённых от HBsAg-положительныхи особенно от HBeAg-положительныхматерей, необ­ходимо вакцинировать сразу после рождения. Од­новременно им также вводят иммуноглобулин [39].

Даже в странах с низким уровнем носительства необходимо обследовать на HBsAgвсех беремен­ных женщин, а не только имеющих высокий риск носительства. По возможности тестирование сле­дует проводить на 14-й неделе беременности и дополнительно при родах у тех женщин, в отно­шении которых не проводился стандартный пре­натальный контроль [32].

В отношении медицинских работников, имев­ших случайный парентеральный контакт с кровью, которая могла быть инфицированной, необходим специальный подход (см. табл. 16-8) [24].

Внедрение вакцинации против гепатита В по­влияло на его эпидемиологию в США [5]. Общая заболеваемость осталась относительно постоянной, однако изменилась её структура [56].Снизилась заболеваемость среди гомосексуалистов, что отча­сти объясняется изменением стиля жизни (см. рис. 16-22).Увеличилось число инъекционных нар команов, и в связи с этим повысилась частота за­ражения лиц, находящихся в бытовых и половых контактах с наркоманами. Этим можно отчасти объяснить возросшую заболеваемость гепатитом среди лиц с гетеросексуальными контактами. От­мечается снижение частоты заражения медицинс­ких работников, что, вероятно, связано с их обя­зательной вакцинацией против гепатита В. В це­лом статистические данные не могут вызвать удовлетворения. ВОЗ настаивает на проведении обязательной вакцинации грудных детей против гепатита В [35].Она уже осуществляется в 75 странах с высокой эндемичностью, и есть надеж­да, что к 1997г. обязательную вакцинацию про­ведут в странах с низкой эндемичностью. У де­тей возможна горизонтальная передачаHBV, по­этому следует проводить ревакцинацию в возрасте10-12лет. Таким образом, защиту от гепатита В необходимо обеспечить до того, как человек оп­ределится относительно сексуальной ориентации, станет наркоманом либо решит быть медицинс­ким работником. Вакцинировать следует также лиц, не относящихся к группе повышенного риска, которые составляют примерно 32%заболевших гепатитом В.

В Китае, Италии, Корее, на Тайване, в Малай­зии, Сингапуре, Гонконге, Саудовской Аравии, Испании и США массовую вакцинацию новорож­дённых проводят независимо от того, инфициро­вана ли мать HBV.В число этих стран также необ­ходимо включить Австралию и Великобританию, где вероятность инфицирования HBVдетей и но­ворождённых небольшая. Организационные воп­росы, в частности высокая стоимость препарата, препятствуют всеобщей вакцинации в рамках Рас­ширенной программы иммунизации ВОЗ. Вакци­ны, поставляемые по правительственным контрак­там в развивающиеся страны по низким ценам, следует применять и в развитых странах. Так, в Италии проводят обязательную вакцинацию но­ворождённых и подростков в возрасте 12лет, обя­зательное скрининговое обследование беременных, а в группах риска осуществляют бесплатную вак­цинацию.

Другие вакцины

Наиболее простую вакцину получают из HBsAg-содержащей инактивированной теплом плазмы,что основано на оригинальном наблюдении Кругмана, который доказал защитное действие прокипячён­ной HBsAg-положительнойинфицированной сыво­ротки против гепатита В [22].Эта вакцина, хотя и недостаточно очищена, обладает высокой иммуногенностью и недорогая.

Полипептидные вакцинысостоят из специфичес­ких иммуногенных антигенных детерминант HBsAg. До настоящего времени не доказана их способность эффективно стимулировать выработку антител. Кроме того, их выпуск неэкономичен.

ripe-S-локус. Этот локус важен для элиминацииHBV(см. рис. 16-14).Проходят исследование ре­комбинантные дрожжевые вакцины, содержащиеnpe-S-локус (пре-S1иnpe-S2) [43]. Их можно при­менять при отсутствии эффекта от стандартной вакцины.



Источник: studfile.net


Добавить комментарий