Мутация calr

Мутация calr

Метод определения Полимеразная цепная реакция (ПЦР), прямое секвенирование по Сэнгеру

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Мутации в гене кальретикулина CALR (расположен на р плече 19-й хромосомы) являются маркером миелопролиферативных новообразований (МПН) – заболеваний крови, сопровождаемых образованием избыточного количества зрелых миелоидных клеток. Частота обнаружения данных мутаций при эссенциальной тромбоцитемии составляет порядка 20% случаев, при первичном миелофиброзе – 25% случаев. Для истинной полицитемии дефекты гена CALR не характерны.

 

Патогенез CALR-позитивных МПН до конца не изучен. Ведущей является гипотеза, согласно которой мутантный белок CALR взаимодействует с рецептором тромбопоэтина и индуцирует его структурные изменения, достаточные для активации янус киназы JAK2, задействованной в процессах передачи сигнала для выживания и пролиферации гемопоэтических клеток. Этот процесс оказывается возможным благодаря смене отрицательного заряда С-домена белка CALR на положительный в результате делеций и инсерций в 9-м экзоне гена CALR, приводящих к сдвигу рамки считывания и изменению С-концевой последовательности полипептида. Структурно белок CALR представлен тремя доменами: N, P и С. N-домен способен связываться с рецептором тромбопоэтина. В неизмененном белке этому противодействует домен Р. Мутантный С-конец блокирует Р-домен, освобождая N-домен и делая возможным его конкурентное связывание с рецептором. Таким образом, активация путей передачи сигнала в клетке осуществляется независимо от уровня тромбопоэтина. 

Дефекты гена CALR подразделяют на мутации типа 1 и им подобные (делеции – потери части нуклеотидной последовательности) и мутации типа 2 и им подобные (инсерции – вставки). Наиболее распространенными являются L367fsX46 (делеция 52 пар оснований) и K385fsX47 (инсерция 5 пар оснований) – на их долю приходится более 80% всех обнаруживаемых в гене CALR мутаций.

Мутации в гене CALR ассоциированы с молодым возрастом пациентов, высоким уровнем тромбоцитов, благоприятным прогнозом течения МПН. При первичном миелофиброзе наиболее длительная выживаемость отмечена у CALR-положительных пациентов с мутациями типа 2. При эссенциальной тромбоцитемии значимых различий в выживаемости больных с мутациями типа 1 и 2 не выявлено.

Методы генетической диагностики онкогематологических заболеваний

Литература

  1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. — М.: Изд. «Литтерра». 2016:304.  
  2. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитопения, первичный миелофиброз). Российское Национальное гематологическое общество. 2018. https://npngo.ru/uploads/media_document/286/7aa0933a-3a78-4648-908c-2c413aad066a.pdf
  3. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloidneoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
  4. Nangalia J. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. The New England journal of medicine. 2013;369(25):2391-2405.
  5. Tefferi A., Wassie E.A., Guglielmelli P. et al. Type 1 vs Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. American journal of hematology. 2014;89(8):121-124.



Источник: www.invitro.ru

Читайте также
Вид:

Добавить комментарий